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Vignette clinique[]

Une patiente de 62 ans consulte pour douleurs dans le bas du dos, qui durent depuis 6 mois. Les douleurs se sont aggravées, avec une sensation de fatigue.

A l'examen clinique, la patiente est pâle et présente une contracture des muscles paravertebraux. La percussion de la colonne vertébrale est douloureuse à plusieurs niveaux.

Radio Myelome

Rx myelome multiple

A la radiographie, la 5eme vertebre lombaire est inhomogène et tassée, le reste de la structure osseuse du rachis est raréfiée. De plus, on voit des zones de destruction osseuse (apparaissant comme des lacunes rondes) détruisant la corticale de l'humérus et de la calotte crânienne.

Au laboratoire, on trouve une hémoglobine trop basse, une vitesse de sédimentation accélerée, une augmentation des concentrations totale des protéines et un pic dans la région éléctrophorétique gamma. L'immunoéléctrophorèse met en évidence une paraprotéine IgG, et l'immunofixation révèle une chaine légère de type kappa.  Le dosage des Ig donne des IgA et des IgM en sous-nombre, ainsi que des IgG en surnombre. Des chaines kappa libres sont augmentées dans le serum. La protéinurie est de 3g par 24h. La créatinine plasmatique est normale.

L'examen de la moelle osseuse montre une cellularité normale (rapport cellules/graisse) mais les plasmocytes sont augmentés (40% de la cellularité totale) et souvent atypiques.

Le fond d'oeil ne montre pas de signes d'altération vasculaire.

Le diagnostic de Myélome multiple est posé.

Ganglions Lymphatiques[]

Noeud lymphatique

ganglion lymphatique

Le rôles des ganglions lymphatiques est de filtrer la lymphe, de produire et maintenir le stock de lymphocytes B et d'héberger les cellules T.

Un ganglion lymphatique est entouré d'une capsule (tissus conjonctif dense entouré de tissus adipeux), et est divisé en cortex et medulla. Il possède un tissus de soutien de fibres de réticuline (collagène III). A sa surface, la capsule est percée par l'entrée de nombreux vaisseaux lymphatiques afférents.

Le cortex est divisé en cortex externe et cortex interne.

  • Le cortex externe contient des follicules lymphoïdes riches en cellules B
  • Le cortex interne contient les cellules T et les HEV. C'est dans cette zone que les cellules T CD4+ intéragissent avec les cellules B
Kirz 10

follicule lymphoïde

Un follicule lymphoïde est constitué d'un manteau et d'un centre germinatif, contenant des cellules B en prolifération ou des lymphoblastes, ainsi que des cellules dendritiques (résidentes ou migrantes), des macrophages et des cellules réticulaires. Un follicule lymphoïde primaire n'a pas de manteau et de centre germinatif, tandis qu'un follicule lymphoïde secondaire possède les deux, et se développera en réponse à la stimulation d'un antigène.

Sous la capsule du noeud lymphatique se trouvent des sinus lymphatiques (marginaux), qui se prolongent le long des trabécules de la capsule, et continuent jusqu'en profondeur du cortex (sinus corticaux). Ces sinus collectant la lymphe afférente sont entourés par des macrophages qui phagocytent les particules présentes dans la lymphe. Les sinus corticaux se jettent dans les sinus médullaires, et sortent via un unique vaisseau lymphatique efférent.

La medulla est entourée de cortex à l'exception du hile, où se trouvent le vaisseau lymphatique efférent, une artère et une veine. La medulla est composée des sinus medullaires, séparés par des cordons medullaires composés de lymphocytes B, de macrophages et de plasmocytes qui peuvent sécréter des anticorps dans la lymphe (directement dans les sinus médullaires).

Rate[]

Kirz 10

rate

La Rate est composée de la pulpe blanche et de la pulpe rouge. C'est l'organe lymphoïde secondaire le plus gros de l'organisme, qui n'a ni de cortex, ni de médulla, ni de vaisseaux lymphatiques.

La rate est entourée d'une capsule de tissus conjonctif dense qui pénètre dans le tissu sous forme de trabécules contenant les vaisseaux. L'artère splénique se divise en artérioles centrales, qui se divisent en plusieurs artères pénicillées qui se jettent dans des capillaires entourés d'une housse de macrophages. Ceux-ci se drainent dans les sinusoïdes spléniques (circulation fermée) ou se terminent dans des vaisseaux ouverts dans la pulpe rouge (circulation ouverte), puis dans les veines pulpaires et les veines trabéculaires pour finir dans la veine splénique.

La pulpe blanche est la partie immunitaire de la rate. Elle est constituée d'une artériole centrale entourée d'un manchon lymphoïde (PALS) de cellules T, et d'un follicule lymphoïde de cellules B, qui peuvent former un centre germinatif. Elle contient aussi des macrophages et des APC. La pulpe blanche est entourée par le sinus marginal, une branche de l'artère centrale qui délimite la zone marginale (entre la pulpe blanche et rouge).

La pulpe rouge  filtre le sang et élimine de la circulation les globules rouges vieillis et altérés. Elle permet aussi d'éliminer les bactéries et virus qui sont dans le sang grâce aux macrophages. Elle contient un réseau de sinusoïdes connectés et remplis de sang (épithélium fenestré), séparés par des cordons de Billroth, qui contient des plasmocytes, des macrophages et des cellules sanguines, supportées par un stroma de cellules réticulaires. Les sinusoïdes sont pourvus d'une lame basale discontinue. La pulpe rouge est composée de deux circulations différentes, la circulation ouverte et la circulation fermée. La circulation ouverte s'ouvre dans le stroma de la pulpe rouge. La circulation fermée débouche directement dans les sinusoïdes.

Développement des lymphocytes B[]

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phases lymphocyte B

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Développement lymphocyte B

Le développement des lymphocytes B est constitué de six phases. 

  • La phase 1 est la genèse d'un BCR
  • La phase 2 est la sélection négative 
  • La phase 3 est la sélection positive
  • La phase 4 est la recirculation 
  • La phase 5 est l'activation 
  • La phase 6 est l'action contre le pathogène

Le développement et la sélection négative des lymphocytes B se déroulent dans la moelle osseuse (phase 1 et 2), où une cellule souche hématopoïétique CD34 pluripotente donne un précurseur des lymphocytes B. Les cellules B immatures vont ensuite migrer dans les organes lymphoïdes secondaires, où se déroulera la sélection positive (phase 3). Ensuite, elles vont entrer en circulation, à la recherche d'un antigène (phase 4). Puis elles vont peut être le rencontrer et s'activer (phase 5). Elles vont alors proliférer et se différencier en plasmocytes ou en cellules mémoire (phase 6).

La prolifération passe par la formation de pro-cellules B (qui ont une capacité de renouvellement et où se passe le réarrangement de la chaine lourde), suivi de pré-cellules B (où se passe le réarrangement de la chaine légère), puis de cellules B immatures. Cette maturation se fait dans la molle osseuse.

La genèse d'un BCR ressemble en partie à celle d'un TCR:

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    Réarrangement cellule B

    Il y a un réarrangement VJ pour la chaine légère, et VDJ pour la chaine lourde. Le réarrangement VDJ se fait lors des stades early pro-B cell et late pro-B cellLe réarrangement VJ se fait lors du stade small pre-B cell.
  • L'IgM produit forme un complexe avec Igα et Igβ pour donner un BCR
  • La cellule devient une cellule B immature

Le développement des cellules B dans la moelle est soumis à l'influence des cellules stromales de soutien. Ces cellules font des contacts avec les cellules B, tout en produisent des facteurs de croissance comme le SCF (reconnu par le récepteur KIT)  ou le IL-7 (il y en a le plus lors de la pro-cellule B). 

Les cellules B les plus immatures se trouvent au niveau du sous-endoste. Plus leur maturation va progresser, plus elles se déplaceront en direction du centre de la moelle, tout en maintenant le contact avec les cellules de soutien (le contact devient moins important à la fin et finalement les lymphocytes B quittent la moelle osseuse). Les cellules B immatures peuvent devenir matures dans les ganglions, la rate ou les plaques de Peyer après rencontre avec les cellules dendritiques.


Réarrangement de la chaine lourde[]

Le réarrangement de la chaine lourde des pro-cellules B nécessite l'expression de RAG-1 et RAG2, stimulée notamment par les facteurs de transcription E2A et EBF (qui transcrivent aussi Pax-5, nécessaire à l'expression de CD19 en particulier - un co-récepteur de la cellule B mature) et est compliqué par l'addition de nucléotides P et N par la TdT aux jonctions VDJ (junctional diversity). A cause de cela, le réarrangement peut être productif (une protéine fonctionnelle peut être créée) ou non-productif. Comme les cellules B ont deux locus pour les chaines lourdes, cela augmente la probabilité de production d'une chaine fonctionnelle. Si les deux locus ne parviennent pas à un réarrangement fonctionnel, la cellule s'apoptose (car elle ne reçoit pas de signaux de survie). A ce stade, il est important de tester si la chaine lourde est capable de se complexer avec la chaine légère (qui n'est pas encore crée). Les pro-cellules B synthétisent VpreB et 𝝀5 ( qui forment ensemble la chaine légère de substitution, dont la transcription est aussi déclenchée par E2A et EBF), qui miment la chaine légère. Cet assemblage, qu'on appelle récepteur des pré-cellule B, forme un récepteur semblable au BCR qui permet de former la pré-cellule B. Le récepteur pré-cellule B induit également l'exclusion allélique, pour qu'un seul des gènes soit fonctionnel (signal d'arrêt de la transcription de RAG, dégradation des protéines RAG et réorganisation de la chromatine).

A ce moment, il y a production de la partie constante μ (IgM). 


Réarrangement de la chaine légère[]

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Réarrangement non productif

Le réarrangement VJ des chaines légères (qui commence après réactivation du gène RAG) dans les petites pré-cellule B (descendant d'une grande pré-cellule B) ne fonctionne pas toujours bien, c'est donc un processus qui peut être non-productif ou productif (de nouveau, il y a la TdT qui augmente la junctional diversity). Ce réarrangement est effectué de telle manière à ce que si le premier essai est non-productif, la cellule peut continuer à faire un réarrangement pour tenter d'en faire un productif (il y a 5 essais possibles pas locus). A chaque essai, elle met ensemble un nouveau domaine V avec un nouveau domaine J, en supprimant les deux domaines précédemment joints (ceci ne peut pas se faire pour les chaines lourdes car l'arrangement DJ excise tous les autres D).

Au final, environ 85% de la population des pre-B cells vont réussir à produire un réarrangement VJ efficace. La chaine légère crée se complexe avec la chaine lourde et forme un BCR fonctionnel qui est exocytosé et on parle de cellule B immature.

Il y a deux isotypes de chaine légère: 𝛋 et 𝝀. Ils ne sont fonctionnellement pas différents, mais permettent une plus grande sélection de chaine légère fonctionnelle (il y a deux locus avec deux isotypes par locus). Comme il y a deux isotypes, il faut, en plus de l'exclusion allélique, l'exclusion d'isotype.


Checkpoints[]

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checkpoints

Lors du développement de son BCR  la cellule B va d'abord tenter de réarranger la chaine lourde, puis si cela a fonctionné, la chaine légère. Pour chacun de ces réarrangements, il y a un checkpoint qui vérifie que le processus a bien été effectué. Si ce n'est pas le cas, la cellule entre en apoptose. Le réarrangement de la chaine lourde aboutira a la formation d'un pre-B-cell receptor (dont la chaine légère est une chaine legere de substitution). Si ce pré-récepteur est correctement formé, le premier checkpoint est réussi et la cellule prolifère. Le réarrangement de la chaine légère aboutira à la formation d'un BCR. Si le BCR est correctement formé, le deuxième checkpoint est réussi et la cellule devient une cellule B immature.


Sélection négative[]

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selection negative

A ce stade, la cellule B immature exprime un IgM capable de reconnaitre tout et n'importe quoi. Afin d'éliminer les cellules autoréactives, un processus de sélection négative est mis en place. Si une cellule B immature se lie avec un antigène du soi exprimé par une cellule de la moelle osseuse, elle recommencera à réarranger sa chaine légère pour chercher à créer un récepteur qui n'est pas auto-réactif (c'est le processus de receptor editing). Si elle épuise toutes les possibilités sans rien trouver, elle finit par entrer en apoptose (ou deletion clonale). Les cellules qui ne réagissent pas avec le soi sont dites self-tolerant et sortent de la moelle pour aller dans les organes lymphoïdes secondaires afin de terminer leur maturation. Environ 75% des cellules B immatures vont être éliminées par la sélection négative.

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anergie

Les antigènes impliqués dans la sélection négative sont des antigènes multivalents (l'antigène présente plusieurs épitopes, voir ici - la celllule B a plusieurs BCR qui se lient sur l'antigène). Si la cellule B immature se lie à un antigène monovalent (par exemple des protéines solubles), elle ne va pas faire de receptor editing mais va entrer dans un processus d'anergie. Les cellues B anergiques vont créer des IgM et des IgD mais ne vont exprimer presque que des IgD à leur surface. L'IgD ne s'active pas lorsqu'il rencontre un antigène. Les cellules anergiques peuvent entrer dans la circulation, mais leur durée de vie de 5 jours (comparé à la demi-vie de 40j des cellules B matures) ne leur laisse pas beaucoup de temps à vivre.

Ainsi, une cellule B dans la moelle sera soit self-tolerant, soit anergique, soit éliminée. Cette tolérance pour les antigènes présents dans la moelle, qu'on retrouve aussi dans beaucoup de tissus, est appelée la tolérance centrale. Mais certains antigènes ne se trouvent pas dans la moelle. Si une cellule B immature en circulation rencontre un antigène du soi qu'elle reconnait, elle va aussi entrer en anergie ou en apoptose. On appelle ça la tolérance périphérique. Malgré cela, certaines cellules B capable de réagir contre des antigènes non-accessibles vont rester en circulation, et si un jour une blessure expose ces sites inaccessibles, elles pourraient créer des réponses auto-immunes (comme le LED, ou des anticorps sont créés contre de l'ADN).

Les cellules B immatures ayant passé la sélection négative entrent dans la circulation et subissent un processus d'épissage alternatif, leur permettant d'exprimer à la fois des IgD et des IgM. La cellule B encore immature va exprimer plus d'IgM que d'IgD, puis après son premier passage dans un organe lymphatique secondaire, elle exprimera plus d'IgD que d'IgM, stade auquel on dit qu'elle est devenue mature naïve.

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Recirculation

Dans le sang, la cellule B suis un processus de recirculation, lui permettant d'aller à la recherche de son antigène. La cellule entre dans les ganglions lymphatique par le HEV,  grâce à l'attraction de la chemokine CCL21, sécrétée par les cellules stromales du cortex du ganglion lymphatique, qui va se lier sur son récepteur CCR7. Ce mécanisme de homing est le même que celui qui attire les neutrophiles sur un site d'infection. Les cellules dendritiques dans le ganglion lymphatique sécrètent aussi du CCL21, ainsi que du CCL19, auquel le lymphocyte B est sensible (attire le lymphocyte B immature).


Sélection positive[]

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Une fois dans la ganglion lymphatique, la cellule B immature va s'accumuler dans les follicules lymphoïdes primaires (il y a une compétition entre les cellules B pour entrer dans le follicule), attirés par la chemokine CXCL13, sécrétée par les cellules dendritiques folliculaires (qui ne vient pas de la lignée hématopoïétique mais dérivent des fibroblastes). Les deux cellules vont entrer en contact et s'envoyer des signaux qui leur sont mutuellement bénéfique, comme le BAFF qui est un signal de survie pour la cellule B (et la cellule B stimule la cellule dendritique folliculaire via la lymphotoxine).

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stock antigenes

Une autre fonction des cellules dendritiques folliculaires est de stocker à long terme des antigènes intacts. Si un pathogène est couvert de molécules du complément, comme le C3b ou le C3d, il se fera reconnaitre par le CR1 et le CR2 à la surface de la cellule dendritique et se verra ainsi lié à elles. Les cellules dendritiques folliculaires peuvent garder ainsi certains pathogènes pendant des années (c'est le cas dans le HIV où les particules virales sont accumulées sur les cellules dendritiques folliculaires). Les dendrites de la cellule, formant des complexes immuns avec les antigènes, sont appelés iccosomes et peuvent être reconnus par des cellules B spécifiques, qui vont les internaliser pour présenter l'antigène.

Si la cellule B ne rencontre pas son antigène, elle se détache de la cellule folliculaire dendritique et quitte le ganglion lymphatique par la lymphe efférente. La cellule B est désormais mature naïve, et si elle rencontre un antigène pour lequel elle est spécifique, elle n'entrera plus en anergie mais pourra se différencier. La survie de la cellule B mature naïve dépend de ses passages réguliers dans les ganglions lymphatiques. La demi-vie des cellules B matures naïves est de 100 jours.

Dans la moelle adulte, environ 2,5 milliards de cellules B sont produites chaque jour, dont les 30 milliards de descendantes vont entrer dans le sang. Ce nombre énorme de cellule entreront en compétition entre elles et avec les cellules B matures naïves car l'accès aux sites folliculaires est limité. Cette compétition est tellement rude que la majorité des cellules B produites vont mourir sans avoir pu atteindre un follicule. La courte demi-vie des cellules anergiques est due au fait qu'elle ne peuvent entrer dans un follicule lymphoïde primaire (elles restent coincées dans la zone T).


Plasmocytes et cellules mémoires[]

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activation cellule B

Si la cellule B mature naïve rencontre son antigène (dans un tissu lymphoïde secondaire), elle va interagir avec une CD4+ helper dans le cortex (aire des cellules T), qui va lui donner un signal de prolifération et de différenciation. Il existe des cellule B1 qui se différencient directement en plasmocytes à IgM (sécrétés) lors de l'activation, mais la majorité sont des B2, et doivent interagir avec les CD4+. Les plasmocytes n'expriment plus d'Ig de surface, ni de MHC de type II et cessent de se diviser.

Les cellules B2 stimulées par les CD4+ vont migrer dans un follicule lymphoïde, qui devient secondaire, et établir un centre germinatif. A cet endroit, les cellules B vont se différencier en centroblastes (très prolifératifs), puis en centrocytes (peu prolifératifs)qui ont effectué le isotype switching et les hypermutations. Les cellules avec le plus d'affinité pour l'antigène sont sélectionnés et se différencient en plasmocytes qui migrent dans les organes lymphoïdes secondaires. Quelques semaines après l'établissement du centre germinatif, l'activité diminue et le centre rétrécit à nouveau. 

La différenciation des cellules B2 permet soit de produire des plasmocytes, soit de produire des cellules mémoires (à grande affinité et ayant fait le class switch). Les plasmocytes vont s'établir dans la medulla des ganglions (ou dans la pulpe rouge de la rate, la lamina propria de l'intestin ou la moelle osseuse). Les cellules mémoires vive beaucoup plus longtemps, ont moins besoin de signaux de stimulation par les cellules dendritiques folliculaires, et sont plus facilement activées par la rencontre avec l'antigène. Ceci permet une réponse à un antigène plus rapide et plus forte que la première réponse immunitaire (et c'est aussi pour cela que les IgG ou autres isotypes peuvent prédominer sur les IgM lors d'une réponse immunitaire secondaire).

Isotypes d'immunoglobulines[]

IgM C'terminal

IgM C'terminal

Les classes d'immunoglobulines peuvent être produits sous forme d'anticorps ou sous forme de BCR membranaires (les plasmocytes ne forment que des immunoglobulines sécrétées). La différence entre ces deux formes se trouvent sur l'extrémité C' terminale (hydrophobe pour la membranaire, hydrophile pour la plasmatique). Cette différence est déterminée par épissage alternatif avec perte de la séquence hydrophobe).

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fonctions Ig

Chaque classe possède des fonctions effectrices différentes. Une classe peut même être divisé en sous-classes, comme les 4 IgG différentes (classées par abondance dans le plasma, IgG1 étant la plus abondante).

  • Une des fonctions la plus retrouvée est la neutralisation. La neutralisation est l'inactivation directe du pathogène ou de la toxine circulante. Les anticorps peuvent par exemple aller se déposer sur un site essentiel au pathogène. Les IgA dimériques font la neutralisation des muqueuses, en liant l'antigène avant qu'il ne puisse se lier à la surface de la muqueuse (où se passent beaucoup d'infections), et ainsi stopper l'infection avant qu'elle commence (ou de limiter une flore locale). Les IgG font la neutralisation des tissus du corps.
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    Neutralisation

  • Une autre fonction importante est l'opsonisation. De la même façon que pour les protéines du Complément, le pathogène se fera couvrir d'AC et sera plus facilement phagocyté par les macrophages, qui possèdent un récepteur Fc reconnaissant la région Fc de certains anticorps. Le récepteur Fc permet de transmettre un signal à la cellule pour faciliter la phagocytose et la destruction du pathogène et permet la reconnaissance de pathogènes différents avec un seul récepteur (de plus, il permet la phagocytose de certaines bactéries encapsulées qui sont résistants à la phagocytose directe). Les IgG sont un des grand acteur de l'opsonisation.
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    Récepteur Fc

  • Une autre fonction est l'activation du complément. La molécule C1 du complément peut se lier aux anticorps présents sur la surface du pathogène, et déclencher la voie classique (IgM et IgG)


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distribution Ig

Classes d'immunoglobulines[]

  1. L'IgM est le premier anticorps circulant lors d'une infection. Il est produit sous forme de pentamère par les plasmocytes des noeuds lymphatiques, de la rate et de la moelle osseuse et circule dans la lymphe et le sang. Sa faible affinité fera qu'il aura besoin de plusieurs de ses sites de liaisons pour pouvoir bien se lier au pathogène (Il a une grande avidité - ou force de liaison totale -, qui contraste avec l'affinité - ou force de liaison à un site). Cependant il est grand et c'est difficile pour lui de sortir du sang pour aller dans les tissus infectés. L'IgM lié peut seulement mener à une activation du complément. Les IgM et IgD sont produit en transmembranaires avant que la cellules B ait rencontré sont antigène, puis deviennent sécrétés. Les IgD sont produits en plus petite quantité et n'ont pas de fonction effectrice.
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    FcRn

  2. L'IgG est l'anticorps le plus abondant dans les liquides corporels, sang et lymphe inclus. Il est produit par les plasmocytes des noeuds lymphatiques, de la rate et de la moelle osseuse et circule dans la lymphe et le sang. Il est plus petit et plus souple que l'IgM et peut donc mieux accéder aux antigènes dans les sites d'infection. Les IgG1 et IgG3 sont capable d'opsonisation (et IgG2 chez lors d'un variant génétique du récepteur Fc) et d'activation du complément et tous les IgG sont capables de neutralisation. Chez la femme enceinte, les IgG peuvent traverser la barrière placentaire et rejoindre la circulation foetale, donnant au bébé une protection maternelle. Pour augmenter son efficacité, l'IgG est activement transporté dans les tissus. Il est englouti dans la pinocytose des cellules endothéliales, mais n'est pas dégradé, car dans l'environnement acide il se lie au FcRn (ce qui permet le transport des IgG dans les tissus extracellulaires, mais aussi augmente sa demi-vie)Le vésicule atteint ensuite l'autre côté de la cellule, ou le milieu est moins acide et l'IgG est donc relâché dans les tissus.
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    IgA dimere

  3. L'IgA monomérique est produit par les plasmocytes des ganglions lymphatiques, de la rate et de la moelle et secrété dans la circulation sanguine et peut également diffuser dans les tissus (fonction principale: neutralisation). Les IgM, IgG et IgA circulants permettent donc de protéger les tissus atteints par le sang, mais aussi d'empêcher une septicémie. L'IgA peut aussi se mettre en dimère. L'IgA dimérique est surtout secrété par les tissus lymphoïdes à proximité des muqueuses (et est sécrété dans le tractus gastro-intestinal, le nez, les yeux, la gorge, le tractus urinaire, le tractus génital et les glandes mammaires). Il a la capacité d'être transcytosé à travers l'épithélium grâce au récepteur poly-Ig (qui lie la chaine J) et c'est lui qui peuple les muqueuses (il reste accroché sur la mucine par des sucres liant la partie sécrétoire du récepteur poly-Ig). Il sert principalement à la neutralisation. On le trouve aussi dans la salive, le lait, la transpiration et les larmes. L'IgA est l'anticorps qu'on sécrète le plus, c'est notamment dû au fait que la muqueuse intestinale est sans arrêt en contact avec l'environnement extérieur. (Certains IgA sont dirigés contre nos propres bactéries, pour limiter leur prolifération). L'IgA dimérique a la capacité de se lier au poly-Ig-receptor au niveau basolatéral des cellules épithéliales, ce qui va faire une endocytose suivit d'un transport jusqu'à la face apicale our le récepteur se fera cliver, et l'IgA relâché (toujours relié à une petite partie du récepteur).
  4. L'IgE est hautement spécialisé dans le recrutement des cellules mastocytes (dans l'épithélium), éosinophiles (dans les muqueuses) et basophiles (dans le sang). Il se trouve dans le tissus conjonctif sous les vaisseaux, les muqueuses et la peau. Ces cellules possèdent un récepteur qui peut lier l'IgE (récepteur Fc) même quand il n'a pas d'antigène (c'est pourquoi on trouve les IgE dans le tissu sous cutané, lié aux mastocytes ou dans les muqueuses, lié aux éosinophiles et un peu dans le sang, lié aux basophiles - la liaison augmente leur survie). Quand il est lié à un antigène, l'IgE déclenche une forte réaction inflammatoire, dont le but est de tuer les parasites (ou des les éjecter du corps par la toux, les éternuements, les vomissements ou la diarrhée). Dans les pays où les infections parasitaires sont rares, comme en Suisse, l'IgE est surtout connu pour ses réactions allergiques, et pour l'asthme, qui surviennent quand l'IgE réagit contre des antigènes inoffensifs.
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niveaux d'Ig

Durant la grossesse les IgG maternels sont transférés au bébé par la circulation placentaire (via FcRn), ainsi les bébés qui naissent possèdent déjà une grande variété d'anticorps circulants. A la naissance, le bébé manquera cependant d'anticorps au niveau de ses muqueuses, car il n'a pas d'IgA. Cependant il en obtient rapidement via le lait maternel (on parle de transfert passif d'immunité).

Durant la première année de vie, il y a une fenêtre de vulnérabilité où les enfants sont particulièrement vulnérables aux infections. Les IgG maternels diminuent, ainsi que les IgA (avec la diminution de la tétée). A partir du 6e mois, le système immunitaire de l'enfant commence à prendre le relais. Ainsi lors de notre vie, le niveau d'IgG est le plus bas entre 3-12 mois, période pendant laquelle nous sommes particulièrement susceptibles d'attraper une infection. Ce problème est particulièrement important pour les enfants prématurés qui commence la vie avec moins d'IgG et qui doivent attendre plus longtemps avant que leur système prenne le relais.

Hypermutations[]

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hypermutations CDRs

Lors de la recombinaison VDJ, une diversité est créée au niveau de la troisième des régions hypervariables CDRs (c'est la junctional diversity). Cependant, lorsqu'une cellule B s'active, elle engagera un processus d'hypermutation qui impliquera les trois régions CDRs. Des nucléotides seront insérés de manière quasi-aléatoire dans ces zones, avec comme but d'augmenter l'affinité pour l'antigène.

Ces mutations se font par les enzymes AID, qui n'existent que dans les cellules B en prolifération. Durant la transcription, les AID convertissent une Cytosine d'un simple brin ADN en Uracile (composant de l'ARN uniquement). Ensuite, les enzymes de réparation de l'ADN peuvent convertir l'Uracile en l'une des 4 bases de l'ADN.

Les immunoglobulines ainsi crées auront soit plus d'affinité avec l'antigène, soit moins. Celles qui auront plus d'affinité vont être sélectionnées et vont pouvoir proliférer. Tout au long de la réponse immunitaire adaptative, il y a donc une maturation d'affinité pour l'antigène.

Class Switch[]

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class switch

A la base, les cellules B sécrètent de l'IgM. L'IgM est secrétée sous forme pentamérique. Avec ses 10 sites de liaisons à l'antigène, elle peut facilement se lier à la surface des pathogènes, mais elle est limité dans ses fonctions effectrices (elle peut activer le complément, c'est à peu près tout).

Les autres Ig avec d'autres fonctions effectrices sont produits grâce à un class switch, une recombinaison de l'ADN qui permet de mettre les domaines V sur d'autres domaines C. Le class switch dépend aussi de AID (qui est sécrétée par les cellule B prolifératives en réponse à un antigène), et consiste en une recombinaison des gènes C. Le gène C précédemment exprimé est coupé, et c'est un autre qui est mis à sa place. Chaque gène C, à part le Cδ, est précédé d'une région switch sequence répétitive pouvant médier la recombinaison.

L'enzyme AID va commencer par remplacer des Cytosines par des Uraciles dans les switch séquences des deux gènes qui vont être intervertis. Ensuite, l'enzyme UNG va faire une désamination des Uraciles, laissant les nucléotides sans base. Puis, l'enzyme APE1 va exciser les nucléotides, laissant une entaille dans les deux switch sequence concernées, qui vont pouvoir être jointes, excluant l'ADN qui se trouvait entre les deux.

Dans l'Hyper IgM Immunodeficiency, les patients n'ont pas les enzymes AID car ils sont déficients en CD40 ligands (et donc les cellules T ne peuvent induire l'activation des cellules B, la formation des centres germinatifs et l'expression de AID) et ne peuvent que produire un plus grand nombre d'IgM peu spécifiques, les rendant susceptibles à certaines infections. De plus, l'activation des macrophages par les cellules T dépend aussi du CD40 ligand, ce qui diminue la productions de cytokines et le recrutement de leucocytes (dont les neutrophiles via GM-CSF, ce qui peut mener à une neutropénie)

Le class switch ne se produit que pendant la réponse immunitaire active et est régulé par des cytokines sécrétées par les cellules T activées par des antigènes.

Réponse humorale[]

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co-recepteur B

La cross-liaison du BCR d'une cellule B avec l'antigène (signal 1 - activation d'une tyrosine kinase) n'est pas suffisante pour l'activer, il faut aussi le signal de son co-récepteur B (signal 2). 

  • Le co-récepteur B1 est composé de CD21 (ou CR2), qui peut reconnaitre les fragments de iC3b et C3d à la surface sur le pathogène (qui sont créés à l'aide du récepteur CR1 sur la cellule B à partir de C3b), du CD19, qui transmets le signal, ainsi que du CD81, dont la fonction est inconnue.
  • Le co-récepteur B2 est composé de CD40 qui se lie sur le CD40 ligand de la cellule T CD4.


Cellules B1[]

Pour la majorité des cellules B, il faut la présence d'un lymphocyte CD4+ (Th2 - qui reconnaissent les peptides présentés par les MHC classe II présentés par les cellules B) pour l'activer (signal 3), ce sont les cellules B2. Les cellules B1 n'ont pas besoin de CD4+, et peuvent s'activer par d'autres signaux (signal 3). Ces cellules vont reconnaitre des antigènes T-independant, qui peuvent être de type TI-1 ou TI-2. Les cellules B1 activées ne sont capable de produire que des IgM.

  • Un exemple d'antigène TI-1 est le LPS. Le LPS peut se faire reconnaitre par le TLR4 à la surface de la cellule B (signal 3), ce qui mènera à son activation Le LPS peut non seulement activer les cellules B possédant un BCR le reconaissant (en se liant à la fois au BCR pour le signal 1, et au TLR4 pour le signal 3), mais peut aussi activer les cellules B possédant un BCR reconaissant d'autres antigènes de la bactérie (les antigènes se lieront au BCR pour le signal 1, et le LPS au TLR4 pour le signal 3).
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TI-1

  • Un autre exemple de signal 3 est l'ADN bactérien qui peut être reconnu par le TLR9 situé dans les vésicules d'endocytose. Si une cellule B lie une bactérie avec son BCR (signal 1) et son co-récepteur (signal 2), elle va l'endocytoser et la dégrader. A l'intérieur des vésicules se trouvera le TLR9 qui reconnaîtra l'ADN bactérien, et va pouvoir activer la cellule (signal 3).
  • Les antigènes TI-2 sont des épitopes répétitifs qu'on retrouve partout à la surface du pathogène (sucres ou protéines). Ils n'activent que les cellules B possédant un BCR qui les reconnait. On pense qu'ils se lient tellement fort au BCR (signal 1) et aux co-récepteurs (signal 2), que la cellule B arrive à s'activer sans même avoir besoin d'un signal 3. Cependant, il n'y a pas de class switch ni d'hypermutation somatique, alors le potentiel est limité (et il n'y a pas de formation de cellules B mémoire).


Cellules B2[]

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interaction B - T

Les cellules B2 qui rencontrent leur antigène vont subir un changement de leurs molécules d'adhésion et récepteurs au cytokines, les forçant à rester dans la zone de cellules T du noeud lymphatique. Le BCR aura non seulement reconnu l'antigène, mais il l'aura aussi endocytosé, pour que l'antigène finisse exposé sur un MHC classe II. A ce moment, les cellules T helper en prolifération interagissent avec les cellules B, et si une cellule T reconnait l'antigène exprimé par la cellule B, les deux vont former une paire.

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CD40l

Cette interaction B-T va induire chez la cellule T l'expression de CD40 ligand qui va interagir avec le CD40 de la cellule B (signal 2). Ce signal va activer le facteur de transcription NFkb dans la cellule B, augmentant l'expression d'ICAM-1 qui va interagir avec l'Intégrine LFA-1 de la cellule T, ce qui va augmenter l'interaction entre les deux cellules. La cellule T va réorganiser sa structure interne pour pouvoir sécréter les cytokines du côté de sa liaison avec la cellule B, dont la cytokine IL-4 (signal 3), essentielle pour la prolifération et la différenciation des cellules B.

Ensuite, la paire B-T va sortir de la zone T et migrer dans les cordons médullaires. A cet endroit, elles vont les deux proliférer, ce qu'on appelle le primary focus of the clonal epansion. Des lymphoblastes sécrétant de l'IgM dans la lymphe sont produits (dans les infections n'impliquant pas des cellules B1, ça sera le premier anticorps produit, quelques jours après l'infection).

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secondary focus

Certains lymphoblastes vont rester au niveau de la medulla pour devenir des plasmocytes à IgM (sous l'influence d'IL-5 et IL-6 et BLIMP-1 - qui arrête le prolifération, l'hypermutation somatique et le class switch). D'autres vont migrer (toujours attachés à leur cellule T) jusqu'aux follicules lymphoïdes, où ils subiront les processus de class switch et d'hypermutation sous stimulation des cellules dendritiques folliculaires et des cellules T, pour devenir des plasmocytes sécrétant des anticorps (autres que IgM) à haute affinité (c'est le secondary focus of clonal expansion).

Dans la réponse primaire à une infection, les centres germinatifs apparaissent environ une semaine après le début de l'infection, et ce sont leur développement qui provoque le gonflement des ganglions lymphatiques.

La prolifération massive des cellules B dans le follicule lymphoïde induit la transformation du follicule primaire en follicule secondaire, qui contient un centre germinatif (la mantle zone est constituée de cellules B naïves). Les événements qui se passent dans le centre germinatif s'appellent germinal center reaction.

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centre germinatif

Au sein du centre germinatif, les centroblastes, qui n'expriment aucune Ig de surface, se divisent sans cesse (sous stimulation de IL-6, IL-5 et BAFF produits par les cellules dendritiques folliculaires) et forment une dark zone. Les cellules T helper se divisent également et stimulent la production de AID chez les cellules B par CD40 (ce qui induit l'hypermutation et le class switch).

Les centroblastes donnent des centrocytes, qui expriment des Ig en surface et qui ont terminé le class switch et l'hypermutation. Les centrocytes quittent la dark zone et migrent dans la light zone, où ils entrent en contact avec des cellules dendritiques folliculaires et des lymphocytes T.

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survie centrocyte

A cet endroit, seuls survivent les centrocytes possédant une Immunoglobuline de surface qui lie l'antigène, et dont leur CD40 est lié à un CD40 ligand. Les centrocytes sont en compétition pour survivre, car ils ont besoin de prendre l'antigène sur les icosomes des cellules dendritiques folliculaires, puis de les internaliser, de les présenter sur un MHC de classe II, afin d'obtenir un signal de survie de la part cellule CD4+ (expression de la protéine Bcl-XL empêche l'apoptose et assure la survie). Le signal est réciproque et aide aussi la cellule T à survire et permet la prolifération des deux cellules. Le but de cette sélection est de pouvoir conserver (et former) les centrocytes ayant développés des anticorps liant l'antigène avec une meilleure affinité, qui pourront ensuite se différencier en plasmocytes (on appelle ce processus affinity maturation).

Ceux qui n'y arrivent pas vont échouer à l'une ou l'autre des étapes, et finir par entrer en apoptose. Si des centrocytes auto-réactifs sont produits lors de ce processus, le contact avec les CD4+ vont les rendre anergiques.

Lors de leur class switch, les cellules B peuvent exprimer différents Ig (IgG, IgA ou IgE). Suivant les cytokines qu'ils recevront de la part des cellules T (IL-4, IL-5, IFN-γ,TGF-β), ce sera l'une ou l'autre des classes d'Ig qui sera sélectionnée (mais l'isotype switching requiert aussi la liaison CD40-CD40 ligand).

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comparaisons

Les cytokines des cellules T sont aussi responsable de déterminer si la cellule B va devenir Plasmocyte (qui retourne dans la moelle) ou cellule mémoire. Dans la phase d'infection, on a surtout besoin de plasmocytes, et c'est de l'IL-10 qui sera produit. Dans les derniers stades de l'infection, on a besoin de créer des cellules mémoires, et c'est de l'IL-4 qui sera produit. Les cellules mémoires créées possèderont une haute affinité pour l'antigène (et ont déjà fait la class switch) et seront prêtes en cas de nouvelle infections.

X-linked Aggamaglobulinémie[]

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XLA

La XLA est une maladie liée à l'X, où une protéine de type tyrosine kinase Btk est mutée. Cette protéine Bkt est impliquée dans la signalisation des lymphocytes B, plus particulièrement dans les signaux de croissance et de différenciation des pre-B cells

L'absence de cette protéine fera que le patient ne possède pas de lymphocytes B matures. Les patient vont développer des infections aux bactéries à capsules, résistantes à la phagocytose, car ils ne pourront plus produire des anticorps opsonisant la capsule.

Si un homme hérite du X malade, il sera de toute façon atteint. Si une femme hérite d'un X sain et d'un X malade, elle aura 50% de lymphocytes B normaux et 50% de lymphocytes qui ne se développent pas (mais elle ne sera pas symptomatique).

Les patients avec une déficience qui se limite aux lymphocytes B sont quand même résistants à la majorité des infections, et ils peuvent être traités par de simples antibiotiques. Cependant, pour éviter les dégâts chroniques dus à des infections à répétition, on donne à ces patients des IgG de donneurs sains pour le fournir une immunité passive.

Leucémies[]

Les maladies des cellules B peuvent survenir aussi bien chez l'adulte que chez l'enfant. Elles peuvent être chroniques, avec une évolution qui prend des décennies, ou aigües, pouvant mener à la mort en quelques jours. On retrouvent dans ces maladies les leucémies et les lymphomes.

Les leucémies aiguës sont des maladies touchant les précurseurs hématopoïétiques, qui subissent une prolifération incontrôlée. De la moelle osseuse elles finissent par se propager dans le sang, puis dans les organes, où les dégâts sont irréversibles.

  • Ce sont des AML si elles touchent les cellules myéloïdes
  • Ce sont des ALL si elles touchent les lymphoblastes

Les leucémies aiguës ont une évolution très rapide, et fatale. Leur présentation clinique inclut:

  • Symptômes généraux (fièvre, perte de poids, fatigue, perte d'appétit, sudations nocturnes)
  • Baisse des globules rouges , globules blanc et plaquettes car les blastes prennent toute la place
  • Anémie, palpitations, maux de tête (dus à la baisse des globules rouges)
  • Infections (dues à la baisse des globules blancs)
  • Saignement des gencives et muqueuses (dues à la baisse des plaquettes)

Lymphomes[]

Les lymphomes sont dus à une prolifération de lymphocytes B ou T matures. La prolifération à pour origine les organes lymphoïdes secondaires, puis se propage au sang, puis aux organes, où les dégâts sont irréversibles. Les lymphomes peuvent être chroniques ou aigus (lymphomes agressifs).

La présentation clinique inclut:

  • Adénopathie (ganglions hypertrophiés)
  • Splénomégalie
  • Symptômes spécifiques aux organes touchés
  • Symptômes généraux (fièvre, perte de poids, sudation nocturne, etc.)

La pathogénèse des lymphomes correspond à la mutation d'une cellule unique. Souvent ce sont des translocations chromosomiques qui se déroulent lors de la recombinaison. Certains types de lymphomes sont spécifiques à certaines translocations (comme le t8:14, lymphome de Burkitt où le gène c-myc se retrouve à proximité du promoteur de la chaîne lourde, l'amenant à se faire synthétiser beaucoup plus que la normale) . La cellule mutée devient immortelle et finit par développer une tumeur.

La pathogénèse implique des facteurs environnementaux et génétiques. Certains virus peuvent aussi en être responsable (le syndrome de Burkitt vient de l'EBV, l'helicobacter pylori fait des lymphomes des MALT)

La classification des lymphomes distingue:

  • les lymphomes de Hodgkin
  • les lymphomes Non-Hodgkiniens (NHL)
Hodgkin

Hodgkin

Les lymphomes de Hodgkin sont très particuliers car seulement 1% de la tumeur est constituée de cellules tumorales, mais qui sécrètent tellement de cytokines qu'elles se font entourer de plein de cellules inflammatoires.

Les NHL sont soit de bas grades (indolents , difficiles à traiter), soit de haut grade (évolution rapide, peut être traité). Le syndrome de Burkitt est un NHL de haut grade.

Maladies des plasmocytes[]

Pathologies B

résumé pathologies

Il existe plein de maladies des plasmocytes. Elles ont toutes origine dans la moelle osseuse.

  • Le MGUS est assez fréquente et se retrouve chez 5-10% des personnes âgées, mais elle est peu grave
  • Le Myelome multiple est une néoplasie des plasmocytes, avec sécrétion d'IgG (dans la majorité des cas) ou d'IgA (rarement d'IgM, IgE ou IgD) monoclonaux. On peut retrouver des chaines légères libres dans le plasma.
    • La maladie se présente sous la forme de multiples fractures dans les os (vertèbres, humérus et crâne - activation des ostéoclastes par les plasmocytes via stimulation de la sécrétion de RANKL et via un inhibiteur des ostéoblastes), et diminution des globules rouges, globules blancs et plaquettes, avec sécrétion d'Ig anormale, insuffisance rénale (les chaines légères sont toxiques pour le rein), hyperviscosité (agrégeats), dépôts d'amyloïdes dans les organes, hypercalcémie et tendance aux infections.
    • C'est une maladie qui touche surtout les personnes entre 65 à 70ans. La prolifération et survie du myélome dépend de IL-6 (il est produit par la tumeur et les cellules stromales).
    • Les inhibiteurs du protéasome semblent un traitement efficace, ainsi que la thalidomide. La transplantation de cellules souches prolonge la vie, mais ne semble pas curatif.
    • Les méthodes diagnostiques sont l'immunofixation et l'électrophorèse. 
  • La Maladie de Waldenstroem est une néoplasie des plasmocytes, avec sécrétion d'IgM
  • L'Amyloïdose est une maladie dans laquelle les plasmocytes sécrètent des chaines légère d'Ig, intactes ou fragmentées. Ces fragments se déposent dans les tissus, formant des dépôts d'amyloïdes, ce qui porte gravement atteinte à la fonction des organes (arythmies pour le coeur par dépots dans les capillaires, glomérules rénaux bouchés - qui peuvent mener à une insuffisance rénale, qui est une cause de décès importante, etc.). L'amyloïdose peut être associée au myélome multiple. 

Notes sur l'anatomie du système lymphatique[]

  • Les amygdales contiennent
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    Ganglions

    les amygdales palatines, l'amygdale linguale, l'amygdale pharyngée et l'appendice.
    • L'amygdale palatine est drainée par le ganglion angulaire (jugulodigastrique) et ses voisins.
    • Derrière la fosse tonsillaire de l'amygdale palatine chemine l'artère carotide interne.
    • L'appendice fait 2-20cm de long et a un diamètre de 6mm. Il est intra-péritonéal et p
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      Drainage 1

      eut reposer sur le muscle iliopsoas. Il se trouve à la fin caecale de la ténia libre et dans 2/3 des cas derrière le caecum (et dans 1/3 des cas dans le petit bassin).
  • Le thymus est rétrosternal.
  • Les MALT sont l'ensemble des follicules lymphoïdes (amas de lymphocytes) isolés dans
    Sans titre2

    Drainage 2

    la muqueuse. Ils sont macroscopiquement peu visibles.
    • On trouve les GALT dans le pharynx (où ils forment avec les amygdales palatines, l'amygdale linguale et pharyngée l'anneau lymphatique de Waldeyer), l'iléon terminal (où ils s'assemblent pour former des agrégats appelés plaques de Peyer) et l'appendice.
    • On trouve les BALT dans les bronches.
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Notes drainage

  • La rate est intrapéritonéale, dans l'hypochondre G et son axe longitudinal est parallèle à la 10è côte. Son drainage veineux est de type porte.
  • Pour les ganglions, voir les images. On palpe la nuque (ganglions occipitaux, rétro-auriculaires et cervicaux superficiels), devant les oreilles (ganglions pré-auriculaires) en sous mandibulaire (ganglions sous mandibulaires et sous-mentonniers), le long du cou latéral (ganglions cervicaux profonds groupe supérieur), en sus-claviculaire (ganglions sub-claviculaires), en axillaire (ganglions axillaire) et en inguinal (ganglions inguinaux).
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